再發風險估計

再發風險（率）又稱爲復發風險（率）是指曾生育桲一個或幾個遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率（機會）。現在這一概念已經擴大到凡有信息可導致一對夫婦生育患兒（包括第一胎）的概率，但這一情況稱患病風險較適當。

再發風險一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）來表示。風險率高低是相對的。一般認爲10％以上屬高風險，5％－10％爲中度風險，5％以下爲低風險。也有人以10％劃界，認爲10％以下都屬低風險。遺傳病風險率的提法往往對諮詢者造成不同的心理效應。例如一40歲的婦女來諮詢生育先天愚型患兒的機會。如果你告訴她是1％，她會認爲很安全，風險小；但如果你的回答是，比年輕婦女高10倍，她就會同意不再生育或願意進行產前診斷。染色體病及基因病再發風險的估計已在有關章節中提到，本章將會舉例說明。這裏先着重介紹單基因病再發風險的估計法。

1．單基因病的基因型已推定者，再發風險孟德爾定律推算。即常染色體顯性遺傳病再發風險爲1／2（或50％），因絕大多數患者是顯性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病爲1／4（或25％）；X連鎖隱性遺傳病時，若母親爲攜帶者，男孩患病概率爲1／2（或50％），女孩將有1／2概率爲雜合子；父親若爲患者，女孩全部爲雜合子，男孩全部正常。當然如雙方都攜帶此致病基因，後代患病風險大增。

2．如果雙方或一方的基因型未知，這時則要利用家系資料或其他有關數據，用逆概率定律（Bayes定律）來推算。例如一位女性，她母親是甲型血友病攜帶者，她本人爲本病攜帶者的概率爲1／2（即基因型未能確定）；如果她是攜帶者，她生男孩患病概率爲1／2；如果她不是攜帶者，她生育男孩將完全正常。反過來說，如果她已生育3個正常男孩，這表明也不是攜帶者的可能性大（》1/2），她是攜帶者的可能性減小（《1/2），這時究竟她本人是攜帶者的概率是多少，就需要用Bayes定律來推算。具體計算方法將在下面例子中提到。

（1）常染色體顯性遺傳：在一般情況下，常染色體顯性遺傳病的再發風險爲1/2，即使已生育一個或多個患兒，再發風險仍爲1/2，但在下列情況下這一概率會有變動。

1）遲發顯性：顯性症狀要在若干年後才表現。例如慢性進行性舞蹈病（Huntingtons chorea，Hc）是一種常染色體顯性遺傳病，攜帶此基因的雜合子一般發病較遲。如諮詢者父親爲Hc患者，母親正常，則諮詢者獲得Hc基因的概率爲1/2，未獲得此基因的概率亦爲1/2.這種從親代是否患病推算出來的概率稱爲前概率（prior probabilty）。隨着諮詢者年齡的增長而不出現症狀，表明他實際上獲得Hc原概率日益減少，而未獲得Hc基因的概率則越來越大。據統計，本病於30歲前發病者約佔1／3。諮詢者爲30歲時，如果他攜帶有Hc基因，他尚有2／3的機會發病，而如果他未攜帶此基因將不會發病，這種概率稱爲條件概率（conditional probability）。此諮詢者患Hc的總概率或後概率（posterior probability）可計算如表12－1。

從表12－1可以看出：由於諮詢者30歲仍未表現症狀，故他是Hc患者的風險由50％降至40％，如果他40歲仍未發病，他患Hc的風險還會降低。

表12－1 慢性進行性舞蹈病患者兒子爲30歲時爲攜帶者的概率

獲得Hc基因的概率未獲得Hc基因的概率

前概率1／21／2

條件概率（30歲時）1-0.33=0.671

合併概率1/2×0.67=0.331/2 ×1＝0.5

後概率0.33/0.33+0.50=0.400.50/0.33+0.50=0.60

Hc攜帶者風險0.40

2）外顯不完全：在顯性遺傳病中，如有外顯不全的情況（即外顯率低於100％），此時，子女患病概率爲1／2K（K爲外顯率）。例如視網膜母細胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳，其外顯率70％，按公式計，生育患兒的概率爲1／2×0.70＝0.35 （35%）;攜帶者（這裏指攜帶者性基因而未表現病症的個體）的概率爲1／2（1－K），即0.15（15%）。又例如父親爲患者，女兒外表正常，假設此基因的外顯率爲90％，試問女兒的下一代患病風險有多大？，此時有幾種可能：

女兒未攜帶此基因，前概率爲1／2；女兒攜帶此基因但未表現，則其合併概率爲：1／2（前概率）×1／10（條件概率）＝1／20 她作爲一個攜帶者的總概率（後概率）爲：

1/2/（1/20+1/2）=1/11

即此女兒爲攜帶者的概率只有1／11，而她的第一個子女的患病風險爲：

1／11×1／2×9／10＝9／220，即約4％

（2）常染色體隱性遺傳：按一般孟德爾定律計算再發風險，即1／4。如生育一個以上患兒再發風險仍爲1／4。但有時要作具體分析。例如：

1）一對錶兄妹擬結婚，而他們的親屬中有一種常染色體 隱性遺傳病患者，如系譜圖12－1：Ⅲ3爲患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有機會爲雜合子，Ⅱ1和Ⅲ1爲攜帶者的概率分別爲1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2結婚生育第一胎爲患兒的概率爲1／4×1／4×2／3＝1／24。若表兄妹結婚準確性中未發現有某種常染色體隱性遺傳病患者，則所生子女患病風險根據該病在人羣中的發病率和近婚係數推算。

2）雙方爲某種常染色體隱性遺傳病患者，結婚後出生子女患該病的風險如何？按孟德爾分離律，他們的子女將全部爲患者。但事實上並非如此。據一項觀察，6對聾啞夫婦結婚，他們中僅一對爲全部子女聾啞。這是由於疾病的遺傳異質性造成，使表型相同的患者，由於存在不同的基因型，所以他們的後代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現症狀。

（3）X連鎖隱性遺傳：按孟德爾分離律，男性患者（半合子），全部女兒爲雜合子；若女性爲雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各爲1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發病，女性爲攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測出，有時出現男方患病，兒子也罹患的情況（母親爲未測出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時，可用Bayes定律來推測，例如圖12－2是一例假肥大型肌營養不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1爲患者、Ⅱ2爲肯定攜帶者（已生育一個患兒Ⅲ1）來分析，Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由於Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1／2，她不是攜帶者的前概率也是1／2。她已生了3個兒子都正常，如果她是攜帶者，而個兒子正常，則條件概率爲（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個兒子正常，則條件概率爲1。這樣Ⅲ3是攜帶者的後概率爲：

1/16/（1/16+1/2）=1/9

即由於Ⅲ3已生育了3個正常男孩，她是攜帶者的概率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。