抗戰爆發後，蔣介石、汪精衛急於拉攏共產黨及其同情者以外的全國各界名流，便在廬山搞了一個見面談心活動，即所謂的牯嶺談話會。陶希聖也出席了本次談話會，與會期間得到了蔣介石的召見，很快他的政治生涯得到轉變，會後回到南京不久即任國防參議會參議員，並在大本營第六部任職。
來到南京的陶希聖住在西流灣8號周佛海的家，他經常與周佛海、高宗武等人共同密謀對日停戰言和，很快其就成爲低調俱樂部的重要成員。這些人鼓吹“戰必大敗，和未必大亂”的反動言論。但是在抗戰的最初幾個月裏，全體國民對日侵略都表示強烈憤慨，對抗戰到底都充滿了信心。很少有人願意公開表示支持對日本侵略者採取和解的態度。人們極不願意公開談論贊成和平、談判或任何可能被解釋爲意味着鬆懈抗戰意志的問題。當時國民黨要員熊式輝私下警告陶希聖等人，因此低調俱樂部的活動纔有所收斂。
1938年1月，陶希聖奉蔣介石之命，在漢口創立了文藝研究會，陶希聖任副總幹事兼研究組組長，很快在全國各地設立分會。該學會以民間藝術團體名義，聽從蔣介石的指揮，受汪精衛的指導，執行國民黨宣傳部的任務，其宗旨是：第一，要樹立獨立自主的理論，反對共產黨的籠罩；第二，要造成一個輿論，使政府可戰可和。就這樣，在蔣介石的允許下，低調俱樂部戴上了文藝研究會的華麗桂冠，公開出現在了社會上，成爲汪精衛一夥同日本特務機關進行祕密聯絡的重要反動工具。
1938年7月，陶希聖當選爲第一屆國民參政會參議員。在國防參議會和國民參政會，陶希聖成爲領導這兩個機構的汪精衛的顧問。陶希聖在南京、武漢和重慶期間，同汪精衛聯繫密切，經常到汪的住所密談。很快，在打着反共和對日和平的旗幟下，陶希聖和汪精衛開始同流合污，共同賣國。
1938年12月19日，在抗戰最爲激烈的時刻，陶希聖與當時任國民黨副總裁的汪精衛乘飛機經昆明逃亡河內，從而走上了叛國道路。
一到河內，汪精衛和陶希聖等八個所謂首義分子就組成最高委員會，陶希聖任政治委員會委員。12月12日晚，日本首相近衛文發表了對華政策聲明，即所謂的“睦鄰友好，共同防禦共和經濟提攜”三項原則。收到聲明的當晚，汪精衛和陶希聖等商議如何響應近衛聲明，最後決定，以汪精衛個人的名義，在香港報紙上發表聲明，闡述對日立場。27日，陶希聖等人攜汪精衛的聲明由河內祕密飛抵香港。一到香港，陶希聖就聯繫上了《南華日報》，將汪精衛的聲明交給了該報社長林柏生。29日《南華日報》的頭版頭條的位置，以《汪副總裁致蔣總裁和中央執監委諸同志公開信》，發表了汪精衛公開賣國的聲明。汪精衛的公開信發表後，在國內引起強烈的反響，受到全國人民的一致聲討和譴責。
1939年12月12日，汪精衛和日本談判結束，達成《日中新關係調整綱要》，雙方約定於30日共同簽字。很快陶希聖發現日方的條件苛刻，再加上沒有在汪精衛的僞政府取得實業部長的要職，遂生悔意。12月30日，陶希聖藉口有病，沒有參加簽字儀式。經過此事件之後，陶希聖終於“深知汪氏政府無力解決實現日華和平問題”，於是決定“另覓途徑”。
陶希聖對汪精衛和日本方面的不滿，正好給蔣介石以可乘之機。
得知陶希聖有脫離汪精衛之意，蔣介石命杜月笙親自去督辦此事。到香港的杜月笙轉告陶希聖等人，只要陶說聲走，南京政府將不惜一切代價，確保他和家眷的安全。很快陶希聖從杜月笙的手中得到蔣介石答應“熱情歡迎閣下返渝共事，其工作一定尊重尊意”的親筆信。
1940年元旦前，陶希聖通過途徑得知日僞政府對他與蔣介石的密切接觸很不滿意，預對其實行處理。因而他決定儘快逃離汪精衛。
1940年1月，在軍統人員幫助下，陶希聖和高宗武攜帶汪日“密約”副本乘客輪逃離上海，並於5月抵達香港。
很快二人共同在香港《大公報》披露汪日簽訂的“密約”內容，同時發表高、陶致汪精衛的公開信，揭露日汪談判的全過程，把汪精衛的賣國行徑和日本滅亡中國的野心公之於衆，引起國人的極大憤慨，使全國人民的抗日熱情高漲。這一事件當時轟動中外，被稱爲“高陶事件”。
陶希聖終在人生的懸崖邊上停下步來。不論其出於何種目的，“這一舉措畢竟是對日本誘降與汪精衛賣國逆流的重大打擊，也是給尚留在重慶陣營中的那些悲觀動搖分子的深刻警示——求和之路走不通！”
即便是他本人也絕然沒有料到，置身激盪的亂流之中，竟亦做出如此“翻江倒海”的事情來。
1940年6月起，陶希聖奉蔣介石之命在香港創辦國際通訊社，編印《國際通訊》週刊，向戰時軍政機關提供世界局勢分析及國際問題參考資料。1941年12月8日，太平洋戰爭爆發，香港淪陷；翌年2月，陶希聖隨惠陽還鄉隊逃離香港，輾轉來到重慶陪都。在老友陳布雷奉蔣之命的悉心安排下，任委員長侍從室第五組少將組長。陶希聖雖然一時糊塗，死裏逃生，甚至差點“終累大德”，但仍得到蔣的重用，成爲外界一般猜不透的謎，間或更有“汪蔣二人唱雙簧”之說頻仍。其弟子何茲全當時在重慶問：此話是真是假？陶希聖如實相告：“不是。好比喝毒藥。我喝了一口，發現是毒藥，死了一半，不喝了。汪發現是毒藥，索性喝下去。”何茲全據此認爲：“簽訂密約或揭露密約，這是投敵與主和的分界線。正如他自己所說：‘弟出生入死以求主和與投敵之限界，至今始爲主和者吐氣矣’……陶先生這話，是自慰也是實情。懸崖勒馬，回頭是岸，這和走下去是不同的兩種境地：一是投敵，一是主和。陶先生主和，未投敵。這是大節。嚴重錯誤，未失大節。”
儘管如此，作爲一介書生，陶希聖身上的弱點也顯而易見，“他愛面子，重感情，遇事猶豫不決”。其實，陶希聖心中也明白，此番脫汪歸來，蔣於他實有“不殺之恩”，且知之更深矣。在侍從室第五組的工作，“名爲研究與寫作，實際上希聖在戰時軍政樞密關所之內，無異於海上孤帆得此避風塘”，從此亦即成爲蔣介石身邊陳布雷式的親信人物，儘管“明知其有傷手之虞，亦唯有盡心悉力捉刀以爲之”。所謂“捉刀”，是指1942年10月，陶希聖代蔣介石撰寫《中國之命運》（原名《中國之前途》）一書。蔣介石的文稿最初是告全國國民書，不過三萬字，經多次修改與增訂，最後擴至十萬字以上。此書於1943年1月由上海書局出版，銷行二十萬冊以上。以陶希聖嫡侄陶鼎來的個人看法：“蔣要他來寫這本書，顯然不是僅僅因爲他會寫文章，蔣下面會寫文章的人很多。蔣要求於他，正是他在中國政治思想史和中國社會史上的研究成就，來補充蔣自己在理論上的不足。這是除陶希聖外，任何別人都做不到的。”
1943年1月，《中央日報》改組，陶希聖兼任總主筆；1946年5月，國民政府還都南京，陶任國民黨中宣部副部長一職；1948年底，陶爲蔣撰書“1949年元旦文告”；次年1月，蔣介石宣佈下野，其引退文告及代總統行視聲明，均由陶希聖負責。不久，陶即隨蔣去了臺灣，在國民黨中央仍位居要津，參與國民黨內部改造運動，任中央改造委員會設計委員會主任委員，兼中國國民黨總裁辦公室第五組組長，後改任第四組組長，全面主管輿論宣傳工作。蔣的另一本書《蘇俄在中國》，也是其捉刀代筆。70歲時，他在《中央日報》董事長位上退休，離開政治權力中心。1971年，陶希聖與其四子陶晉生院士合力將《食貨》復刊，改爲月刊。以姻親劉光炎先生的一段描述，陶希聖“每晚必看電視。常孤燈獨坐，凝視默想，俟十一時電視播完，然後拂紙屬文，往往至深夜，日數千字，習以爲常。所爲文大半以實所主辦之《食貨》月刊……”在其後20年的專業著述中，學術理論更見圓融、通達。某一年，其好友唐德剛從美赴臺參加一個史學會議，其間應約到陶府參加宴會，看見客廳壁上掛有蔣介石親書的、褒揚陶氏“忠貞”之條幅，不由感嘆這滄桑歲月中人與事的興衰沉浮。只是此時天高雲淡的陶希聖，已不願再回首多談什麼“高陶事件”了，那委實是中國現代史上書生“誤搞政治”的一個典例。
陶希聖於1988年6月27日在臺北逝世，享年90歲。
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