宋美齡於1897年生於上海，排行第四，上有姐姐宋靄齡、宋慶齡，哥哥宋子文，下有弟弟宋子良、宋子安。其父宋耀如是我國少數早期留美的學生之一，受了十年的西方教育後回國，經過自己的奮鬥，成為上海最負盛名的且具有強烈愛國主義精神的資本家。
宋美齡的母親倪桂珍出身名門，是明代大學士徐光啟女兒的後裔，畢業於上海培文女子高等學堂。有一對開明的父母及開放的家庭，這就為宋美齡提供了比一般人更優越的學習環境和中西合璧的教育條件。她5歲就被送入當地教會學校就讀，1908年，年僅10歲，就遠渡重洋，被“高瞻遠矚”的父母送到美國的貴族學校讀書。1912年，14歲的宋美齡進入馬薩諸塞州的衛斯理女子學院學習。
在四年的大學生活期間，她主修英國文學、聖經史，選修哲學、講演學、天文學、歷史學、植物學等，還學了法語和音樂理論、小提琴、鋼琴。如此全面的教育既培養了她良好的個人素質和才能，也塑造了她良好的性格。1917年8月，19歲的宋美齡以優異的成績畢業，獲得了該校授予學生的最高榮譽稱號——“杜蘭特學者”。留學十年，她走遍了美國各州，對美國的瞭解非一般中國人所能及，個性也是地道的美國式了。她形容自己“只有我的臉像個東方人”。接受了十年完整的西方教育和西方思想的洗禮，也開拓了較為寬廣的國際視野，她的價值觀、思維方式被打上深深的西方文化烙印。
1917年8月，宋美齡從美國回到上海後，她父母為她請了一個私塾先生教了她好幾年的漢語和中國傳統的歷史文化。1918年5月，宋美齡的父親病逝後，宋美齡與母親一起生活，並開始進入上海的社交生活，廣交社會名流。
1922年12月，24歲的年輕漂亮、氣質非凡的宋美齡和蔣介石在一次基督教晚會上相遇，蔣介石對她一見鍾情，在1927年寫給她的情書裡這樣評價她：“功業宛如幻夢，獨對女士之才華容德戀戀終不能忘。”蔣介石於是決心不惜一切代價娶她為妻，但遭到宋美齡的母親和姐姐宋慶齡的堅決反對。蔣介石的求婚程序取得突破性進展，是在1927年3月他率北伐軍殺進上海後。
經過長達五年的求婚歷程，為了宋美齡，蔣介石入教受洗，在宋靄齡的力促下，終於成就這樁富有政治權勢前景的婚姻。1927年12月1日，40歲的蔣介石和30歲的宋美齡在上海大華飯店舉行了婚禮，結為夫妻。《紐約時報》第二天就在頭版頭條位置報道了婚禮的盛況，《上海時報》也對此做了報道：“這是中國人一個顯赫的結婚典禮。這場婚姻使得南京軍隊過去最強有力的領導人和新娘的哥哥——宋子文的家庭以及國民黨創始人——已故孫中山博士的家庭聯結成一體。”這樁被人形容為“玫瑰與權杖的結合”的婚姻，為宋美齡日後所擁有的一切和使她在中國歷史上“有所作為”提供了一個廣闊的政治舞臺。
此後，因為不同尋常的閱歷和家庭背景、家族背景，她很快便在中國政壇上嶄露頭角。有人說，宋美齡是一條政治紐帶，通過蔣宋聯姻，把孔宋財團和蔣介石結合在一起，形成了四大家族的政治和經濟聯盟，統治中國長達二十二年之久。同時，宋美齡也是一座文化橋樑，其深厚的美國文化背景把蔣介石政權和美國政府緊緊連在了一起。在某種意義上說，宋美齡是東西方文化交融的產物，她也因此起到了中華民國曆史上中西文化溝通的一些“橋樑”作用。
從1925年到1948年蔣介石掌握國民黨大權的二十多年裡，宋美齡作為第一夫人長期活躍在中國的政壇上。她以她的智慧、才能、魅力和愛心，在內政、外交、軍事、教育、文化等方面廣泛參與決策，襄助丈夫，她在臺前和幕後為蔣介石做了大量工作，成為丈夫的得力助手。宋美齡的“參政”程度是其他國家的第一夫人望塵莫及的。
宋美齡成為第一夫人後，不僅可以在枕邊議論政事，甚至在一定程度上參與決策。
為幫助蔣介石武力統一中國，在中原大戰開戰前，宋美齡是兵馬未動，夫人先行，利用女性特有的細心和精明，爭取了韓復榘對蔣的支援，為蔣取得戰爭勝利和統一中國立了功。在蔣介石對紅軍的圍剿中，宋美齡為蔣打氣助威，出謀劃策。
在1934年蔣介石發動的新生活運動中，宋美齡親自作宣傳鼓動工作，隨蔣介石視察各地，把教會改造社會的理想帶入“新生活運動”，後來正式擔任了“新生活運動”的總主任，成為宣傳員和直接實施者。她出任全國婦女指導委員會的指導長，統領各界知名人士大張旗鼓，大造聲勢，把這項所謂“心靈道德建設”推向全國，並向國外廣為宣傳。她把移風易俗、改造社會作為民族復興刻不容緩的工作。她藉助於基督教協進會的力量，在江西設立了11個實驗區，從事農民福利與衛生等物質建設。儘管新生活運動無疾而終，但它不僅提高了宋美齡個人的聲望，也鍛鍊了她的參政能力。
宋美齡還積極投身於慈善事業，1928年8月，她親手建立“國民革命軍遺族學校和女校”，以紀念為黨國犧牲的將士先烈，養育他們的子女。在辦學過程中，宋美齡主持勸募經費，確立辦學理念和具體的教育事項。這個學校是她公益事業的一個起點。學校的畢業生，從1928年到1990年代，曾經遍佈在世界各地，他們對宋美齡心存感恩。
九一八事變後，宋美齡負責組建空軍，1936年第一次擔任軍政要職，成為中華民國航空委員會祕書長。她不僅總攬空軍的人事大權，還協助採購飛機，培養飛行員，爭取外援和籌集經費。此外，她還把許多時間花在有關航空理論和飛機設計的學習上。她和外商洽談，訂購了價值2000萬美元的產品。在她的主持下，1937年，國民黨的空軍部隊初步建成，且空軍地位迅速提升，裝備大為改善，已經擁有500架飛機。她掌管空軍期間，還延攬了驍勇善戰的美國空軍中校陳納德組建了名揚中外的“飛虎隊”，“飛虎隊”在接下來的反擊日寇的鬥爭中，屢建戰功。
1938年春，宋美齡因健康原因辭去航委會祕書長一職，由其兄宋子文接任，但她始終掌握著空軍的人事、採購甚至訓練大權，被稱為“中國空軍之母”。她不僅參與了空軍的建設與訓練，還參與了一些空戰的戰略設計。在1938年中國空軍遠征日本時，她從頭至尾參與部署與指揮，並發表講話說：“我們派飛機空襲東京，表明我們有能力轟炸東京。但我們是正義的鬥爭，不傷及日本的婦孺百姓，我們只帶上數十萬份傳單散發遍告日本國民，中國是不會屈服的，全民有抗戰到底、最後勝利必屬於我們的決心，而你們卻是危險的，趁早回頭吧。”
西安事變發生後，她以深刻的政治洞見，自信和果斷，鎮定和理智，在南京舌戰眾多的主戰派，堅決主張停止軍事討伐，制止了何應欽的陰謀，避免了國家分裂。之後，她又親赴西安，安撫張學良、楊虎城，與各方力量斡旋，促進了危機的化解，為西安事變的和平解決，特別是此後的國共合作共同抗戰，起了其他人不能替代的獨特的作用。為此，她贏得了國際輿論的讚譽，美國外交官約翰·戴維斯形容她“具有一種要是在前一個時代就會把她推上皇位的氣質”，是力挽狂瀾的第一夫人。
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