建武元年(公元25年)十月，劉秀定都洛陽。此時的長安，極度混亂，赤眉大軍擁立傀儡小皇帝劉盆子建立了建世政權，擁兵三十萬衆，進逼關中，更始遣諸將與赤眉大軍交戰，均大敗而歸，死傷甚重，三輔震動！不久，更始請降，獲封爲長沙王，後爲赤眉縊殺。劉秀聞綠林、赤眉兩大起義軍發生了火併，也派鄧禹西入關中，以觀時變，此間，三輔大飢，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，赤眉數十萬大軍擁在長安，不日糧草即告匱乏，只得撤出長安西走隴右以補充糧草，結果爲割據隴右的隗囂所敗，恰是嚴冬，“逢大雪，坑谷皆滿，士多凍死”，赤眉數十萬大軍只得東歸再次折回長安，並擊敗了進駐那裏的鄧禹軍，迫使其退出長安，但此時的赤眉軍也遭受了極大的消耗。
鄧禹與赤眉數次交戰，並一度佔據了長安，但最終又爲赤眉所敗，不得不退出，見鄧禹的西征軍不利，劉秀遣馮異前往關中，代替鄧禹指揮西征大軍，馮異到後，鄧禹聯合馮異部與赤眉再戰，結果大敗，馮異只率少數人棄馬步行才得脫身歸營，而鄧禹則敗走宜陽，馮異收攏歸散的部下，堅壁清野，待機再戰。
不久，馮異軍與赤眉再次大戰於崤底(今河南澠池西南)，雙方均傾衆而出，一直大戰到太陽偏西，在此之前，馮異提前選精壯之士換上與赤眉軍一樣的裝束，伏於道路兩側，此時見雙方皆已力衰，伏兵殺出，赤眉大軍驚潰大敗，被馮異迫降者八萬餘人。
崤底之戰，使得赤眉軍再遭重創，加之糧草已盡，不得已再次轉向東南方，力圖補充糧草和人馬，擺脫困境，早在崤底之戰前，劉秀鑑於關中大飢，人相食而隗囂的重兵又陳於西方的局面，料赤眉必向東或南方向運動，遂遣破奸將軍侯進等屯新安(今河南澠池東)，建威大將軍耿弇屯宜陽(今河南宜陽西)，在東、南兩個方向堵截赤眉東歸或南下之路。
不久，劉秀得知馮異在崤底大破赤眉，而赤眉軍主力十多萬衆南下走宜陽，劉秀親自引大軍馳援宜陽一線，與耿弇等人會合，共同阻擊赤眉南下，劉秀親率六軍，於宜陽前線將大軍擺開陣勢，大司馬吳漢精兵於最前，中軍在其後，驍騎兵和帶甲武士分陳於左右兩側。
赤眉大軍兵士疲敝，糧草缺乏，士氣低落到了極點，自崤底失敗後一路從關中折向南，至宜陽，正迎面撞上劉秀佈下的重兵，兵困糧乏的赤眉軍根本無力再戰，而後面又有馮異的大軍，再回關中已無可能，在已陷入絕境的情況下，尚有十幾萬兵馬的赤眉大軍無奈在宜陽被迫請降，並向劉秀呈上了得自更始帝之處傳國玉璽和更始的七尺寶劍。
赤眉降後，上繳的兵器和甲冑堆放在宜陽的城西，與旁邊的熊耳山(山名，因似熊耳而得名，在宜陽以東)一樣高，至此，起自新莽天鳳五年，縱橫山東十餘年的赤眉軍被劉秀扼殺在了血泊之中。
在與赤眉軍在關中激戰的同時，劉秀在關東(即函谷關以東)一線亦派遣以虎牙將軍蓋延爲首的諸將對樑王劉永進行了東征。劉永，西漢樑孝王劉武的八世孫，其家世代爲樑王，據樑地，故在樑地素有威名，聲望極大，王莽攝政之時，其父樑王劉立因結連平帝外家衛氏，被王莽所殺，更始帝立，劉永覆被冊封爲樑王，據舊地。
後更始政亂，劉永遂據國起兵，以其弟劉防爲輔國大將軍，招攬沛人周建等豪傑爲其將帥，攻下齊陰、山陰、沛、楚、淮陽、汝南等二十八城，並遣使拜董憲爲翼漢大將軍(後又封海西王)、張歩輔漢大將軍(後又封齊王)，與共連兵，遂專據東方，更始敗亡之後，劉永自稱天子，在睢陽登基。
對於劉秀來說，近在東方睢陽的劉永是對其威脅最大的軍事集團，劉永所在的睢陽距洛陽近在咫尺，時刻威脅着京師洛陽的安全，自建武二年始，劉秀先後派虎牙將軍蓋延和建威大將軍耿弇分別平定了割據睢陽的劉永和青州的張歩，特別是耿弇與齊王張歩的戰鬥，極爲慘烈，“城中溝塹皆滿，八九十里殭屍相屬”，此間，劉秀還親征海西王董憲，大獲全勝，到建武六年初，關東基本上爲劉秀所定。
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