1901年，14歲的蔣介石娶毛福梅爲原配夫人。毛福梅比蔣介石大5歲。女大於男在當時是很普遍的現象。毛福梅嫁給蔣介石，是由兩家老人做主包辦的舊式封建婚姻，毛氏又是一個纏足的舊式家庭婦女，因此結婚以後，夫妻兩人感情一般。1910年4月27日蔣經國的出生也沒有讓毛福梅和蔣介石關係有所好轉。
到1921年時，蔣介石和毛福梅的關係變得越加緊張，甚至鬧到不肯與毛福梅同牀的地步。1921年1月22日，蔣介石終於從外地回到溪口家中，不料他剛見毛福梅就感到不勝其煩。這一時期的蔣介石，早把當初與毛福梅結婚時夫妻倆曾有過的和美往事忘在腦後了。蔣介石當時的心理，誠如他歸鄉當夜在日記中寫的一樣，與毛福梅關係已到勢如水火的地步。蔣日記說：“正午到家，見妻而面有怒容，見母而心咽悲酸。家庭之於人生，實爲一大魔障。”由於蔣介石與毛福梅感情不和，他當天在溪口家中僅僅逗留幾小時，便馬上返回奉化縣城去了。正如他所記：“二時半別母，五時半回城舍。”
蔣介石獨自在奉化縣城居住。他在1921年4月3日的日記裏寫道：“經國母子不遵教回家，見其母之人影足音，嫌惡之情不可制止。而又惜愛其子，不準教訓，與我爲難，痛恨之心，無以復加。逼我爭鬥，竟與我對打。此恨終生不能忘卻，決計離婚，以蠲痛苦。毆打之後，自傷元氣，誠自尋痛苦，犯不着也。當日即令妻妾大小兒子均出去，以清家規。爲此終生怨恨母親，亦無所惜也。”這表明蔣介石這次好不容易回奉化，他和毛福梅的關係非但沒有改善，反而因一語不投，再次發生爭吵。而兩人爭吵之中甚至發生了對打。毛福梅從小生在農家，情急之時，也難免動粗，這就給她和蔣的緊張關係雪上加霜。蔣介石在這次夫妻對打後，首次在日記上表明瞭他的決絕態度：“離婚”！自此蔣、毛的夫妻關係再未和緩。
因蔣母病體日漸沉重，自幼視母爲至尊的蔣介石，深知母病與他頻繁和毛福梅爭吵離婚有關，因而不得不對送離婚書一事有所收斂。看到母病日危，蔣介石決計暫且放過毛福梅，準備視母病情輕重再作主張。他耐着性子堅持了數日，直到5月4日因又見了毛福梅，心中勃然氣惱，當天他寫日記時把滿腔憤恨發泄於紙上。他寫道：“晨五時起，登文昌閣，佇眺風景。回家見毛氏猶在，爲之暈厥，癡呆半晌，又發暴性。不顧母之有病也。”此時的蔣介石和毛福梅，已經到了見影罵影的緊張地步。蔣母縱有家威家法，也怕難以挽救毛福梅最後的可悲歸宿。蔣介石在當天的日記中再寫道：“環境難打破，只有出俗爲僧而已。”蔣氏求離不得，爲徹底擺脫毛福梅，他甚至情願出家當和尚了。
1921年前後，蔣介石和毛福梅的關係變得越加緊張，蔣介石和毛福梅離婚後，毛氏並沒有離開蔣家。奉化當地人唐瑞福、汪日章回憶說：“毛福梅與蔣介石離婚以後，仍然是茹素唸經，鄉里都稱道她賢淑。蔣回溪口，毛對蔣仍是有禮有節，數十年如一日……蔣與宋美齡同來時，也相接有禮……蔣回到溪口時，曾在上海爲蔣當過廚師的蔣小品夫婦也總是來豐鎬房幫忙，爲蔣及其侍從辦飯菜，並另外增加几席客飯，供豐鎬房賬房總管等用膳，毛氏也下廚親手爲蔣做菜。這樣的家常生活一直到抗日戰爭毛氏被炸死時，沒有什麼改變。”
12月12日，毛福梅在豐鎬房內因逃避敵機外逃時，不慎被日機炸倒的一面斷壁壓倒，當場斃命。奉化人唐瑞福和汪日章回憶說：“日機去後，溪口鎮長蔣立祥帶人到處尋找，全無蹤影。九年級下午奉化縣長何揚烈聞訊趕到，發現倒牆隆起，乃叫人挖開瓦礫廢土，果然發現毛氏的屍體，已血肉模糊。立即打電報給蔣經國。十一月初四日上午，蔣經國從江西乘專機趕回溪口奔喪，毛氏遺體已安放在摩訶殿佛堂裏，這是毛福梅生前唸經的地方……蔣經國一下飛機，就趕到佛堂，聽家人說毛氏死狀淚如泉涌。蔣經國在毛氏遭難處親筆寫了‘以血洗血’四個大字，立塊石碑，以示誓報母仇。安葬時請交通部長、奉化人俞飛鵬點主。墓碑石料是由唐瑞福與武嶺學校教務主任施季言採取上花山的石料做成……毛福梅的身份地位，也並沒有因爲她已身死而有所改變……”
千字文有言“夫唱婦隨”，毛福梅在奉化慘死時，蔣介石已在重慶。當他驚聞髮妻毛氏慘遭轟炸致死的噩耗以後，給遠在江西的兒子蔣經國發去密電一封，密電寫道：“家事至此，悲慼無已，唯事由天命，只可達觀處之，當以報國者報家也……我意世事前途不能預測，如能從速安葬更妥。其地可在摩訶殿後面大樹附近，此地幽靜，必能安定也。如何？望與大姑母等商定可也。將生甥傷勢如何？甚念，希代慰大姑丈母與其家屬衷懷……”從這封密電中可以看出，蔣介石儘管與毛福梅分居有年，離異多載，但他仍然對毛福梅之死心存悲憫。
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